【卡梅德生物】癌症靶点-滋养层糖蛋白5T4/TPBG：从生物学功能到FDA相关药物分析，肿瘤ADC新靶点！

5T4/TPBG蛋白全名为滋养层糖蛋白，又称5T4癌胚抗原或WAIF1，属于典型的I型跨膜糖蛋白，它在正常成人组织中表达量很低，但在胚胎发育阶段活跃表达，并在超过80%的乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌等多种实体肿瘤病灶中高表达。因此，这种“癌胚抗原”的特性使其成为肿瘤特异性治疗领域的理想靶点。

一、 5T4/TPBG的生物学特征与功能机制

5T4/TPBG蛋白的发现源于对胎盘滋养层与肿瘤细胞表面共有分子的探究。研究人员推测，这类分子可能比帮助胎儿或肿瘤在宿主内存活，并具有侵袭能力。该基因位于人体6号染色体，编码核心分子量约42 kDa的跨膜蛋白，经复杂N-糖基化修饰后，分子量达到72 kDa，胞外结构域含有多个亮氨酸富集重复元件，这些结构域通常介导蛋白质分子间的相互作用，是该蛋白具备多样生物学功能的重要结构基础。

在功能上，5T4/TPBG蛋白并不是一个简单的表面标志物，而是能驱动肿瘤恶化的关键分子之一。它的主要机制包括：

Ø 促进上皮-间质转化：5T4的表达会导致E-钙黏蛋白表达下调、破坏细胞之间的连接、促进细胞骨架重排、增强细胞的运动性，从而推动肿瘤细胞的转移与侵袭。

Ø 调控Wnt信号通路：5T4可以抑制经典的Wnt/β-连环蛋白通路，并激活非经典的Wnt信号，通过与LRP6等分子之间的相互作用，TPBG会扰乱正常的细胞分化与细胞增殖信号，为肿瘤的生长创造有利条件。

Ø 增强趋化与迁移：5T4可以增强CXCL12/CXCR4生物轴的信号传导。CXCL12/CXCR4对调控细胞定向迁移至关重要，该通路的激活进一步加大了肿瘤细胞的扩散与定植。

图1 TPBG介导缺氧条件下 CXCL12-CXCR7 信号通路调控细胞趋化与血管生成的机制

 

诸多相关研究证实，5T4的过量表达和病患群体的低治愈率、高转移风险存在明显关联。另有相关佐证显示，该蛋白可在具备肿瘤起始细胞特性的癌细胞亚群中表达，这种细胞与肿瘤复发以及耐药问题密切相关。因此，靶向5T4的治疗手段既能够清除常规肿瘤细胞，也有望靶向杀伤肿瘤的“根源细胞”，对于肿瘤临床治疗领域具备十分重要的应用价值。

二、 靶向5T4/TPBG的药物研发策略与管线

由于5T4/TPBG优良的靶点特质，国际制药企业针对TPBG开发出多类型的药物制剂。抗体药物偶联物的设计理念是融合靶向5T4抗体的精准度与高效细胞毒性药物的杀伤活性，该类制剂借助抗体与肿瘤细胞表面5T4抗原的特异性结合作用，随后借肿瘤细胞的内吞作用进入细胞，于溶酶体内部释放细胞毒性物质，达成对癌细胞的高效杀伤，最大程度降低对正常机体组织的损伤。

目前，多个5T4ADC候选药物已进入临床阶段，它们在设计上各具特色：

1. JK06：这是一款处于I/II期临床试验的双位点抗5T4抗体药物偶联物。其“双位点”特性意味着它能同时结合5T4/TPBG蛋白的两个不同表位，提高结合亲和力与内吞效率，以治疗不可切除的局部晚期或转移性实体瘤。
2. TUB-030：采用人源化、Fc段沉默的IgG1抗体，通过可切割的连接子与拓扑异构酶I抑制剂艾沙替康偶联，平均药物抗体比高达8。
3. ASN004：采用了单链scFv-Fc抗体形式，并应用高DAR值的Dolaflexin连接子技术，在临床实验的宫颈癌模型中可以诱导完全且持久的肿瘤消退。
4. SYD-1875：连接子经过优化，在体内具有高稳定性，临床前数据显示其对不同表达水平的肿瘤均有效，并能诱导“旁观者效应”杀伤邻近肿瘤细胞。

除了ADC，其他创新形式也在探索中，基于CAR-NK或CAR-T的细胞疗法也进入了临床前或早期临床研究阶段。

三、 耐药机制与联合治疗策略

2024年，复旦大学研究团队率先创制出全球首款针对5T4靶点正电子发射断层扫描临床级核素显像探针[68Ga] Ga-NOTA-H006。该探针基于人源化纳米抗体构建，在多种癌症病患的初期临床研究阶段已实现对原发病灶及转移病灶的清晰显像，可用于筛选适用5T4 ADC等靶向治疗方案的病患群体，同时完成对治疗进程的实时监测。

图2 5T4靶向肽n501介导SN38实体瘤渗透与抗肿瘤效应机制

以5T4 ADC作为典型代表的靶向治疗方案拥有良好的应用潜力，但其原发性或获得性耐药机制依旧是限制其临床获益效果的主要因素。相关实验证明，5T4/TPBG蛋白出现表达水平降低或抗原表位掩蔽的状况会致使对应抗体药物无法被高效内吞入胞，进而引发耐药问题，而肿瘤微环境的固有异质性特征也决定了单一靶点治疗5T4往往无法完全清除体内全部的癌细胞亚群。

为了攻克该难题，当前前沿科研方向聚焦于两大核心应对策略：

1. 将5T4 ADC与免疫检查点抑制剂联用，旨在同时直接杀伤肿瘤并解除免疫抑制，产生协同抗肿瘤免疫。

2. 将其与抗血管生成药物或其他靶向通路抑制剂联合，以多通路封锁克服肿瘤的适应性反馈。

5T4/TPBG蛋白作为一个具有明确促癌功能的癌胚抗原，其生物学重要性已得到充分证实。围绕它构建的5T4抗体、5T4ADC等药物研发管线丰富而活跃。

卡梅德生物凭借深厚的技术积累，致力于为全球科研与工业客户提供关键支持，可提供高质量的蛋白表达与纯化服务，同时提供从抗原设计、免疫到筛选的一站式定制抗体开发解决方案，以满足客户诊断试剂开发、药物靶点验证的多元化需求。

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参考文献：

1. Xu Y, Morales AJ, Cargill MJ, et al. Preclinical development of T-cell receptor-engineered T-cell therapy targeting the 5T4 tumor antigen on renal cell carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2019 Dec;68(12):1979-1993.
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