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今天，发表于《Science》期刊上的一篇研究论文“Pathogenic variants damage cell composition and single cell transcription in cardiomyopathies”，由来自北美，欧洲和亚洲六个国家的53名科学家进行，报道了对心力衰竭的新认识。研究团队利用单细胞测序等技术，详细分析了健康成人的心脏细胞组成和分子状态，并为后续靶向疗法的设计提供了信息，以改善和促进个性化心肌病和心力衰竭的治疗。 01
科学家们专注于扩张型心肌病（DCM），这是导致心脏移植的最常见的心力衰竭形式。它涉及心室壁的扩张（扩张），特别是在左心室，心脏的主要泵室。心脏的肌肉变得虚弱，损害了其收缩和泵血的能力，最终导致心力衰竭。“我们在单细胞水平上研究了心脏组织中的致病基因变异，这使我们能够精确地绘制特定的致病变异如何驱动心脏功能障碍，”作者Norbert Hübner说。“据我们所知，这是第一次在心脏组织中进行此类分析，我们希望这种方法可用于研究其他类型的遗传性心脏病。
科学家们精确地描述了每个心脏中的各种突变，将它们相互比较，并与健康的心脏和扩张和功能障碍的原因未知的心脏进行比较。使用单细胞测序方法逐个分析每种心脏细胞类型和众多亚型。“只有这种水平的分辨率才能让我们看到心肌病不会均匀地触发相同的病理途径，”作者Christine Seidman说。“相反，不同的突变唤起了导致心力衰竭的特定和一些共同的反应。这些基因型特异性反应指出了治疗机会，这些机会可能为精确靶向干预措施的发展提供信息，“Seidman说。

多动结缔组织细胞
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“例如，我们发现在DCM中观察到的纤维化，结缔组织的异常生长。它不是由心脏中成纤维细胞数量的增加引起的，”进行计算分析的Matthias Heinig说。“这些细胞的数量保持不变。但现有的细胞变得更加活跃，并产生更多的细胞外基质，这填补了结缔组织细胞之间的空间，”Eric Lindberg补充道。因此，研究人员观察到的不是纤维化细胞的过度生产，而是仅观察到细胞亚型比例的变化，其特征在于专门生产细胞外基质的成纤维细胞数量增加。
“这种现象在具有突变的RBM20基因的患者心脏中尤其明显，”Henrike Maatz解释说。这一观察结果也反映在患者的病史中。坦白说，具有这种特定突变的患者如果患有心力衰竭，则需要比具有其他遗传形式DCM的人更早进行移植。单细胞测序揭示了扩张心脏中一系列的这种基因型特异性差异。
变化的具体模式
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分析还表明，在患有致心律失常心肌病（ACM）的人的心脏中，尤其是那些引起危险的心律紊乱的人—— 肌肉细胞越来越多地被脂肪和结缔组织细胞取代，特别是在右心室。虽然这种形式的心肌病也可能是由几个基因的突变引起的，但研究小组将其分析重点放在蛋白质plakophilin-2的基因上，简称PKP2。他们比较了从左右心室获得的细胞的细胞信号通路。研究结果确定了患有这种心肌病的人的心肌细胞脂肪产生增加的原因。

Michela Noseda说：“心脏高度专业化的细胞获得的精确分子特征使我们能够预测细胞间的通讯途径。”研究小组发现，心肌病的不同遗传原因与细胞通信网络的特定畸变有关，这是驱动疾病特定机制的明确证据。
最后，科学家们使用人工智能从所有这些数据中开发一个模型。基于各种细胞类型中分子变化的特定模式，该算法可以高度自信地预测存在哪种突变，从而确认基因和细胞激活的差异与特定基因的致病变异有关。
靶向治疗的生物标志物
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据研究人员说，该项研究的最终目标是开发针对心脏病的个性化疗法，因为基因型特异性治疗可能更有效，副作用更少。该联盟已将其所有结果在线提供给科学界，塞德曼希望这种资源能够推动其他小组的研究，以确定预防心力衰竭的新疗法，因为心力衰竭在今天仍是一种无法治愈的疾病。
与此同时，研究小组已经确定了下一任务。“我们研究的心脏组织来自疾病最后阶段的人，”Daniel Reichart说，“例如基于心内膜心肌活检。这些发现也许会帮助我们发现生物标志物和途径，阐明一种非常精确的疾病发病机制，真正实现个性化医疗。”
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2022-08-genetic-opportunity-personalized-heart-failure.html
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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